سیم کشی مجدد متابولیسم در سلولهای تولید کننده انسولین ممکن است به درمان دیابت نوع 2 کمک کند
13نوامبر 2020- محققان مسیری را کشف کرده اند که پیش از این ناشناخته بود، از طریق این مسیر سلول های لوزالمعده تصمیم می گیرند که چه مقدار انسولین را ترشح کند. این اطلاعات می تواند هدف جدید و امیدوار کننده ای برای تولید داروهایی بمنظور تقویت تولید انسولین در افراد مبتلا به دیابت نوع 2 فراهم کند.
در جفت مقاله ای که اخیراً در Cell Metabolism منتشر شده است، دانشمندان دانشگاه ویسکانسین-مدیسون و همکارانشان به یک آنزیم نادیده گرفته شده معروف به "پیروات کیناز" اشاره کرده اند که سلولهای بتا از آن به عنوان روش اصلی برای درک غلظت قند و ترشح مقدار مناسب انسولین استفاده می کنند.
از چندین آزمایش اثبات مفهومی در جوندگان و سلولهای پانکراس انسانی، این تیم دریافت که داروهای تحریک کننده ی پیروات کیناز نه تنها ترشح انسولین را افزایش می دهند بلکه اثرات محافظتی متابولیکی دیگری نیز در کبد، عضلات و سلولهای قرمز خون ایجاد می کنند. این یافته ها نشان می دهد که فعال سازی پیروات کیناز می تواند یک راه جدید برای افزایش ترشح انسولین برای مقابله با دیابت نوع 2 باشد، اما قبل از در دسترس بودن هر روش درمانی جدید، تحقیقات بیشتری لازم است.
پرفسورMatthew Merrins، استاد پزشکی در دانشکده پزشکی و بهداشت عمومی UW و رهبر این تحقیق، می گوید: مقدار زیاد انسولین می تواند قند خون را به میزان خطرناکی کاهش دهد و انسولین کم نیز می تواند منجر به دیابت شود. سوالی که ما در اینجا می پرسیم، این است که چگونه مواد مغذی مانند گلوکز و اسیدهای آمینه، سلول های بتا در لوزالمعده را روشن می کنند تا مقدار انسولین مورد نیاز را آزاد کنند؟
این کار با بررسی دقیق زمان متناقض وقایع کلیدی بیوشیمیایی برای درک نحوه واکنش سلولهای بتای لوزالمعده به مواد مغذی موجود در خون انجام شد. محققان برای درک چگونگی کنترل این فرآیند مهم به یک مدل جدید و غنی تر اشاره کردند که توضیحی برای این ناسازگاریها ارائه می دهد.
برای دهه ها دانشمندان معتقد بودند که میتوکندری، مولد انرژی موجود در سلول ها، ترشح انسولین را آغاز می کند. این یک توضیح طبیعی بود، زیرا میتوکندری مولکول پر انرژی ATP را ، در طی فرآیند تخلیه ی نسخه کم انرژیATP ، یعنی ADP، تولید می کند. کاهشADP ، ورود کلسیم را تحریک می کند که عامل اصلی آزاد سازی انسولین ذخیره شده است. اما زمان این اتفاقات منطقی و سازگار با هم نیستند، زیرا فعالیت میتوکندری بعد از شروع ترشح انسولین، نه قبل از آن، افزایش می یابد. به علاوه، فعالیت میتوکندری قبل از تخلیه ی کافیADP ، برای تحریک ترشح انسولین، کم می شود.
سرنخی برای حل این پارادوکسهای آشکار از مطالعات دهه 1980 بر روی سلولهای عضلانی قلب حاصل شد. در آن زمان، دانشمندان دریافتند که آنزیم پیروات کیناز - که قند را به طور مستقل از میتوکندری، به انرژی تبدیل می کند - می تواند به شدتADP را تخلیه کند. این روند در نزدیکی پروتئین های حسگر ADP درگیر در ترشح انسولین در لوزالمعده اتفاق می افتد. تیم پرفسور Merrins فکر کرد که شاید پانکراس از این مجاورت برای تنظیمات ظریف ترشح انسولین استفاده می کند.
در آزمایشات اولیه، محققان قند وADP را به بخشهایی از سلولهای لوزالمعده حاوی آنزیم پیروات كیناز عرضه كردند. آنزیم قند و ADP را می بلعد اما ADP را تخلیه می کند. از آنجایی که پیروات کیناز در نزدیکی پروتئین حس کننده ی ADP واقع شده است که باعث ترشح انسولین می شود، تخلیه ی ADP توسط این آنزیم در این محل تأثیر زیادی بر ترشح انسولین می گذارد.
به گفته ی پرفسور مرینز این یکی از مفاهیم مهم در مقاله ما است که می گوید: "مکان متابولیسم برای عملکرد آن بسیار مهم است."
محققان در جزایر لوزالمعده موش و انسان، -مجموعه سلولهایی که انسولین آزاد می کنند-، فعالیت پیروات کیناز را تحریک کردند. داروهایی که این آنزیم را فعال می کردند، ترشح انسولین را در صورت وجود قند کافی در اطراف آنزیم، چهار برابر افزایش داد، این نشانه تایید می کند که نمی توان پیروات کیناز را مجبور به ترشح بیش از حد انسولین کرد.
پرفسور مرینز می گوید: پیروات کیناز میزان سوخت وارد شده به سلول را تغییر نمی دهد، بلکه فقط نحوه ی استفاده از آن را تغییر می دهد. داروهایی که پیروات کیناز را فعال می کنند بدون تحریک ترشح بیش از حد انسولین که منجر به افت قند خون می شود، با قدرت ترشح انسولین را افزایش می دهند.
در کل، آنها شواهدی از روش پیچیده تری را کشف کردند که در آن سلولهای بتا در لوزالمعده تصمیم می گیرند چه موقع و چه مقدار انسولین آزاد کنند، شبیه به یک موتور دو سیکلی: در چرخه ی اول، قند خون توسط پیروات کیناز پردازش می شود و آنزیم ADP را تخلیه می کند. میتوکندری این روند را حتی با تغذیه ی بیشتر پیرووات کیناز با مواد ادامه می دهد، که باعث می شود سطح ADP شدیدا افت کند، و در نهایت باعث تحریک ورود کلسیم کافی به سلول برای آزاد شدن انسولین می شود.
در چرخه دوم، میتوکندری بجای تغذیه ی پیروات کیناز با مواد، کار خود را به تولید مولکول پر انرژیATP ، که برای ترشح کامل انسولین مورد نیاز است، تغییر می دهد. سپس این فرآیند از ابتدا آغاز می کند.
در مطالعه ی دوم، همکاران پرفسورمرینز در دانشگاه ییل، بررسی کردند که چگونه فعال کننده های پیروات کیناز بر متابولیسم موش های سالم و چاق تأثیر می گذارند. در یک سری آزمایشات، آنها دریافتند که فعال شدن پیروات کیناز، ترشح انسولین و حساسیت به انسولین را افزایش می دهد در حالی که همچنین متابولیسم قند را در سلولهای کبدی و گلبولهای قرمز خون بهبود می بخشد. چنین روش های درمانی می تواند برای افراد مبتلا به دیابت نوع 2 که انسولین کافی تولید نمی کنند و در نتیجه متابولیسم قند ناکارآمدی دارند، مفید باشد.
محققان اظهار داشتند که ایده ی درمانی که در اینجا بیان شده، اینست که ما می توانیم متابولیسم را سیم کشی مجدد(rewire[1]) کنیم تا با کارایی بیشتری ترشح انسولین صورت گیرد و در عین حال عملکرد سایر اندام ها بهبود یابد.
منبع:
https://medicalxpress.com/news/2020-11-rewiring-metabolism-insulin-producing-cells-aid.html